Vitamine K

Vitamine K: hoeveel heb je nodig?

Vitamine K is in 1929 ontdekt door de Deense geleerde Henrik Dam, die daar in 1946 de Nobelprijs voor kreeg. Gedurende de eerste 50 jaar werd gedacht dat vitamine K alleen nodig was voor een normale hemostase, en pas in 1974 werd bekend wat precies de functie van vitamine K is in het proces van bloedstolling; het katalyseert een carboxyleringsreactie waardoor op bepaalde plaatsen in een eiwit (zoals een stollingsfactor) calcium-bindende groepen gevormd worden. Die calcium-bindende groepen noemen we Gla-residuen. Eiwitten die Gla-residuen bevatten behoren tot de familie van de Gla-eiwitten, en daarvan zijn er nu 17 bekend. In alle gevallen zijn de Gla-residuen onmisbaar voor de functie van deze eiwitten. Bij een tekort aan vitamine K worden er dus te weinig of geen Gla-residuen gevormd en komen er inactieve Gla-eiwitten vrij. Inactieve Gla-eiwitten in het bloed vormen dus een indicatie voor een subklinisch vitamine K tekort.

Pas in 1979 werd het eerste Gla-eiwit ontdekt dat niet betrokken was bij de bloedstolling: osteocalcine, een klein eiwit dat gemaakt wordt door de osteoblasten in bot. Osteocalcine is het op 6 na meest voorkomende eiwit in het menselijk lichaam en de belangrijkste functie in bot is die van calcificatieremmer. Op het eerste gezicht is het misschien vreemd dat een calcificatieremmer nodig is voor de optimale sterkte van bot, maar de verklaring daarvoor is als volgt. Calcium fosfaat is een zout dat neerslaat wanneer het oplosbaarheidsproduct van calcium en fosfaat (Ca x P) wordt overschreden. De concentraties van calcium en fosfaat in onze lichaamsvloeistoffen en weefsels zijn vaak boven dat oplosbaarheidsproduct, waardoor snelle verkalking zou optreden als we geen calcificatie-remmers zouden maken. De belangrijkste daarvan is Fetuïne, een groot eiwit dat gemaakt wordt in de lever en dat aanwezig is in ons hele lichaam. Echter: collageen en elastine vezels hebben poriën waardoor wel de calcium en fosfaat ionen vrijelijk kunnen diffunderen, maar die te klein zijn om ook Fetuïne door te laten. En osteocalcine kan dat wel. Als we geen osteocalcine zouden maken, dan zouden alle collageen vezels in het bot van binnenuit verkalken, waardoor het bot zijn veerkracht zou verliezen en bros zou worden. Vitamine K is dus heel belangrijk voor de botsterkte en helpt fracturen te voorkomen.

Het volgende Gla-eiwit dat ontdekt werd is Matrix Gla-Proteïne (MGP). Ook dit is een zeer sterke calcificatieremmer en het wordt vooral gemaakt door chondrocyten in kraakbeen en door de gladde spiercellen in de vaatwand. In de vaatwand heeft MGP een vergelijkbare functie als osteocalcine in bot: het voorkomt dat de elastine vezels verkalken, waardoor verstijving van de vaatwand optreedt, met als resultaat verhoging van de bloeddruk, allerlei vormen van hart- en vaatziekten (perifeer vaatlijden, hartfalen atherosclerose) en sterfte. De R&D Group VitaK heeft een snelle laboratoriumtest ontwikkeld om inactief MGP (het zgn. dp-ucMGP) aan te tonen in bloed, en hoe hoger de concentratie dp-ucMGP, hoe slechter dus de vitamine K status en hoe groter het risico is op cardiovasculaire problematiek. Dit betreft niet alleen de grote vaten: het afgelopen jaar hebben we ook aangetoond dat MGP (en dus vitamine K) belangrijk is voor de structuur en functie van de kleine vaten en capillairen. Daarmee kon verklaard worden waarom de laatste jaren steeds duidelijker wordt dat vitamine K een rol speelt bij de functie van organen, zoals de glomerulaire filtratiesnelheid van de nier.

Opmerkelijk is dat in de algemene bevolking de bloedstollingsfactoren (die allemaal gevormd worden in de lever) altijd volledig actief zijn, terwijl de Gla-eiwitten die betrokken zijn bij andere functies (de zgn. extra-hepatische Gla-eiwitten) voor 20-30% in de inactieve vorm gevonden worden. Met andere woorden: de lever lijkt voldoende voorzien te worden van vitamine K, terwijl de rest van het lichaam tekenen vertoont van vitamine K-insufficiëntie. Twee belangrijke vragen zijn: hoe kan dat, en is dat schadelijk?

De verklaring voor de opmerkelijk goede vitamine K-voorziening van de lever werd onlangs geleverd door de ontdekking van het Triage principe. Triage geldt niet alleen voor vitamine K, maar voor alle micronutriënten, vitamines en mineralen, en houdt in dat als de voorziening van zo’n micronutriënt suboptimaal is, de evolutie geleid heeft tot een systeem waarbij functies die nodig zijn voor overleving op korte termijn bevoordeeld worden ten koste van functies waarvan het verlies alleen op langere termijn schadelijk is. Het mechanisme van Triage verklaart de reallocatie van micronutriënten in tijden van schaarste en houdt in dat veel verouderingsziekten te voorkomen of te vertragen zijn door een adequate inname van micronutriënten. Dit kan verduidelijkt worden aan de hand van vitamine K. De belangrijkste functie van vitamine K is bloedstolling. Zelfs een betrekkelijk kleine wond zal leiden tot onaanvaardbaar bloedverlies en mogelijk ook infecties, als het bloeden niet adequaat gestopt wordt. Daarom heeft het lichaam een transportsysteem ontwikkeld waarbij alle vitamine K die opgenomen wordt uit de darm eerst naar de lever getransporteerd wordt. De lever gebruikt wat nodig is voor de productie van stollingsfactoren, en wat over blijft wordt via LDL naar de andere weefsels getransporteerd. Dit verklaart waarom we een matig vitamine K-tekort niet snel opmerken: de stolling blijft intact, terwijl een zekere mate van botverlies of aderverkalking niet tot acute klachten leidt. Het verklaart ook waarom de extra-hepatische eiwitten de meest gevoelige markers zijn voor vitamine K-status: inactief MGP en inactief osteocalcine komen bij vrijwel iedereen voor, terwijl inactieve stollingsfactoren alleen in sommige patiënten gemeten worden. Daarom is de door ons ontwikkelde dp-ucMGP test de meest gevoelige maat voor vitamine K status.

De vraag of onvolledige activatie van osteocalcine en MGP schadelijk is op de langere termijn (m.a.w.: leidt tot het ontstaan van osteoporose en hart- en vaatziekten) kan momenteel ook beantwoord worden. In de eerste plaats is er een duidelijke positief verband tussen het circulerend inactief osteocalcine en het fractuurrisico bij ouderen, met name postmenopausale vrouwen. Zo is er ook een sterk verband tussen het circulerend inactief MGP en cardiovasculaire morbiditeit en sterfte. In de algemene bevolking is er zelfs een sterk verband tussen dp-ucMGP en sterfte ongeacht de doodsoorzaak. Het bewijs voor het belang van vitamine K voor bot en vaat kwaliteit werd geleverd in placebo-gecontroleerde interventie trials onder postmenopausale vrouwen, waarin aangetoond werd dat vitamine K als voedingssupplement het verlies aan botsterkte beperkt, en de elasticiteit van de grote bloedvaten zelfs verbetert! De conclusie van deze onderzoeken is dat in de niet-gesupplementeerde bevolking de vitamine K-voorziening onvoldoende is, en bij omstreeks 40% van de bevolking zelfs zo slecht dat dit kan leiden tot nadelige gevolgen voor de gezondheid. De aanbevolen inname voor vitamine K is 1 microgram per dag per kilogram lichaamsgewicht. Echter: deze dosis is berekend op de behoefte van de lever voor de aanmaak van de stollingsfactoren. Ons onderzoek laat zien dat dit onvoldoende is voor de extra-hepatische functies van vitamine K en opent nieuwe wegen om de volksgezondheid te bevorderen door de vitamine K inname te verhogen.

De vraag hoeveel vitamine K we nodig hebben om ook de extra-hepatische behoefte te dekken hangt samen met het feit dat er twee vormen zijn van vitamine K: phylloquinon (ook bekend als vitamine K1) en menaquinon (vitamine K2). Op dit moment maakt de Europese gezondheidsautoriteit EFSA nog geen onderscheid tussen die twee, en dat is onterecht. Vitamine K1 wordt het gemakkelijkst opgenomen en verbruikt in de lever, terwijl vitamine K2 beter oplost in LDL en op die wijze naar de andere weefsels getransporteerd kan worden. Omdat in de lever de stollingsfactoren gemaakt worden, is er dus sprake van een zekere voorkeur voor het gebruik van vitamine K1 bij de aanmaak van deze eiwitten. Maar bij gebrek aan K1 kan deze rol worden overgenomen door vitamine K2. Immers: ook alle menaquinonen worden eerst naar de lever getransporteerd vóór ze bij andere organen terecht komen. Maar omdat K2 makkelijker ingebouwd wordt in LDL, komt het wat beter bij botten en vaatwand. Het gaat echter om een gradueel verschil. In de verschillende weefsels zijn de vitamines K1 en K2 cofactor voor hetzelfde enzym: gammaglutamate carboxylase, ook bekend als GGCX. De kinetische constanten (KM en Vmax) verschillen een beetje, waardoor de hogere menaquinonen (MK-7 t/m MK-10) efficiënter gebruikt worden bij lage inname.

In een uitgebreid dosis-respons onderzoek hebben wij gevonden dat bij de inname van 180 microgram vitamine K2 per dag ook de extra-hepatische eiwitten osteocalcine en MGP volledig actief zijn. Wij stellen daarom voor om de richtlijnen als volgt aan te scherpen: vitamine K1 90 microgram per dag, vitamine K2 180 microgram per dag. Dit was ook de dosis die aantoonbaar tot verbeterde elasticiteit van de bloedvaten leidde. Zoals hieronder zal worden uitgelegd zijn dit hoeveelheden die eenvoudig via de voeding kunnen worden bereikt.

Vitamine K1 is van plantaardige oorsprong. Het vormt een onderdeel van de chloroplasten (bladgroenkorrels) waar het betrokken is bij de elektronenoverdracht in de ademhalingsketen. In ons voedsel vinden we vitamine K1 dus vooral in groene groenten zoals spinazie, boerenkool, spruitjes en broccoli. Lage hoeveelheden zitten ook in producten van gras etende dieren (zuivel, vlees). Wanneer we twee maal per week een flinke portie groene groenten eten, dan is de gemiddelde vitamine K1 consumptie omstreeks 90 microgram per dag. Dat is voldoende. Vitamine K2 wordt gemaakt door bacteriën. We vinden het dus vooral in sommige gefermenteerde producten, zoals kaas en kwark. De bacteriën die gebruikt worden om de verkazing te starten (lactococcen) maken de vitamine K2. Yoghurt is ook een gefermenteerd melkproduct maar door het gebruik van andere bacteriestammen bevat dit geen vitamine K2. Het zijn vooral de harde Hollandse kazen waarin vitamine K2 zit, en niet in zachte kaas zoals Brie of Mozzarella. Het vetgehalte van de kaas of kwark maakt niet zo heel veel uit. Daarom is vooral magere kwark een uitstekend product. Als we dagelijks kaas op brood eten (100-150 gram per dag), en als toetje yoghurt en vla vervangen door kwark (bijvoorbeeld 300 gram), dan is daarmee de behoefte aan vitamine K2 gedekt. Indien het niet lukt om de voedingsgewoonten blijvend te verbeteren wordt aangeraden een voedingssupplement te overwegen.

Als kanttekening bij het gebruik van voedingssupplementen dient opgemerkt te worden dat patiënten op orale anticoagulantia (coumarine derivaten) alleen op geleide van de betreffende arts tot verhoging van de vitamine K inname mogen besluiten. De werking van deze medicijnen berust namelijk op een vitamine K-remmend effect (het zijn vitamine K antagonisten), en dit wordt natuurlijk teniet gedaan door verhoging van de vitamine K inname. Daarmee ontstaat het risico op trombose, de klacht waarvoor ze nu juist deze medicijnen voorgeschreven kregen.

Voor het geven van adequate voorlichting en het stellen van de juiste diagnose is het dus belangrijk een snelle point-of-care test te hebben waarmee de eerstelijns geneeskunde de vitamine K status van de patiënt kan inschatten. R&D Group VitaK heeft een aantal van deze apparaten in ontwikkeling, en de zojuist uitgebrachte Vita K Meter is de eerste in deze lijn. De Vita K Meter berust op het principe van de versnelde plethysmografie (APG), dat is de versnelling van de bloedstroom in de arteriolen die veroorzaakt wordt door de hartslag. Hoe groter de versnelling, des te stijver de grote vaten (aorta) zullen zijn. Hieruit kan de vitamine K behoefte, en het risico op vitamine K insufficiëntie worden afgeleid. Omdat de werking van de Vita K Meter gebaseerd is op de vaatkarakteristieken (compliantie en distensibiliteit) is niet te verwachten dat een verandering van leefwijze snelle veranderingen zal laten zien in de uitslag. Het grote voordeel van de Vita K Meter is dat deze werkt op basis van een lichtstraal (er hoeft dus geen bloed geprikt te worden, het apparaat is volledig niet-invasief). Daarmee is het geschikt voor brede toepassing in de eerste lijn, niet alleen door huisartsen maar ook door diëtisten, fysiotherapeuten, e.d.

Dr. Cees Vermeer, wetenschappelijk directeur

R&D Group VitaK, Universiteit Maastricht

Gepubliceerd in het MBOG Magazine, december 2016